Il Museo ha sede nel cinquecentesco palazzo Affaitati. Costituitasi a partire dal ‘500 con le raccolte della famiglia Ponzone ed ampliata con opere provenienti da chiese cremonesi soppresse, la collezione di dipinti e sculture, catalogati su Lombardia Beni Culturali, comprende oltre duemila opere essenzialmente di artisti cremonesi dal XV al XX secolo, ma anche capolavori tra cui spiccano il "San Francesco in meditazione" di Caravaggio e "L'ortolano" di Giuseppe Arcimboldi. Sono inoltre esposti smalti, avori e ceramiche orientali  provenienti dalla Turchia, Cina e Giappone. Nella   Sala del Platina  è conservato il prezioso armadio intarsiato, capolavoro dell'arte lignaria rinascimentale, eseguito per la Cattedrale di Cremona tra il 1477 e il 1480 dall'artista mantovano Giovanni Maria da Piadena, detto il Platina.
Il Museo ospita inoltre Le Stanze per la Musica con la collezione di strumenti storici di Carlo Alberto Carutti, una delle più importanti raccolte di strumenti a corda per qualità, rarità  e stato di conservazione.

Il Museo Civico "Ala Ponzone" è stato riconosciuto come Museo nel 2004.